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原创 思辨 米内网
精彩内容
我国由制药大国转向制药强国的过程基本与中华民族伟大复兴同步，在这一过程中，生物医药创新繁星点点，其中，亚盛医药以原创、“孤儿药”、细胞凋亡、PPIs、小分子肿瘤药等亮点而星光闪耀，成为我国医药创新的样板之一，其诞生发展成功的密码，对生物医药创新以及其他行业均具有重要借鉴意义。
亚盛医药共同创始人、董事长兼首席执行官杨大俊博士
中国的“孤儿药”管线之王
截至目前，亚盛医药共有4个在研新药获得共计12项美国食品和药品监督管理局（FDA）授予的孤儿药资格，继续刷新中国药企的记录，成为中国的孤儿药管线之王。特别是多个重点品种的临床进展获得美国临床肿瘤学会（ASCO）口头报告，进一步验证临床优势。
“其实我们并没特意要做孤儿药，亚盛的定位是做挽救生命、无药可医、具有明显临床价值的first-in-class或best-in-class药物，而刚好很多无药可用、需要挽救性命的创新药往往符合孤儿药的特点，这虽然不是有意而为，但却是自然而然的收获”。当在聊到亚盛为什么会成为孤儿药管线之王时，亚盛共同创始人、董事长兼首席执行官杨大俊博士分享了他的初衷。
杨大俊表示，孤儿药除了治病救人外，从商业价值角度，也是不错的选择。国外，新分子实体找到一个合适的适应证去申请孤儿药资格认定早已是一种常态。2020年FDA全年共批准了53个新药，其中有31个品种被FDA授予孤儿药资格，占所有获批新药的58%，孤儿药市场不“孤”早已成为业内共识，很多获得过孤儿药称号的药物在上市后“一战成名”，成为了超级重磅炸弹药物。
“利用孤儿药的政策红利进行申报是我们效仿国际制药巨头，作为重要的注册策略之一。相信国内会有越来越多企业会这么做，我们算是走在前面。”杨大俊介绍说。孤儿药也逐渐成为了中国创新药开发的突破口，是中国创新药走向国际的一个捷径。
生物医药“创新力·中国行”项目组拜访亚盛医药
左三为杨大俊博士
亚盛基因的形成
企业基因最早是由美国管理大师、密西根大学商学院教授Noel Tichy提出的，他把企业比喻为一种活的生物体，有自己的遗传基因。任何一个组织在形成过程中，都会受到早期创始人意识形态的影响，慢慢地，企业的价值观和做事方法就会被强化和固化，也就形成了企业独特的基因。
杨大俊在上世纪70年代恢复高考后考入中山医科大学（现中山大学），受家庭影响，杨大俊自小就想证明自己。
还在上大学的时候，杨大俊就在业余时间共同创办了《中国医学生》——这份在医学生界广受欢迎的校园杂志，以及《家庭医生》这份即使到目前依然具有重要影响的医学科普杂志。采访众多名家的交流经历，帮助杨大俊打开更广的眼界，他深知当时中国医疗上的短板——中国需要实业和技术，“尽管这两刊杂志很成功，自己也很有成就感，我还是选择了走专业的道路。”1986年，杨大俊选择远赴美国著名的密歇根州立大学深造，为了自己的创业梦，也为了更进一步证明自己。
在美国密歇根州立大学杨大俊获得遗传学博士学位后，到美国乔治城大学Lombardi癌症中心从事乳腺癌的博士后研究，成为乔治城大学医学中心作为生物化学和分子生物学部门的主管及Lombard癌症中心的研究员中，不仅通过重大基础研究并发表100多篇论文、获得十多项国际专利进一步证明自己，也积累小分子靶向药物研发的核心技术。
2005年，杨大俊从密歇根大学辞职开始全职创业，并作为共同创始人在上海张江成立亚盛医药的前身——美国亚生（上海）研发中心。2009年，杨大俊联合王少萌教授和郭明教授在亚生的基础上成立一个以中国为基地的研发团队，创建了亚盛医药(Ascentage Pharma)，由证明自己逐渐变成证明中国企业能在全球做出国际标准好药，通过联合创始人的共同打磨，亚盛形成患者至上、创新驱动、科技支撑的价值观，确定了解决中国乃至全球患者尚未满足的临床需求的共同使命，并明确了成为中国领先、世界一流的原创新药企业的愿景。这些使命、愿景及价值观成为亚盛的基因。
亚盛的发展与很多创新药企业类似，并非一帆风顺，也历经危难，但即使是资金紧缺的时候，亚盛也拒绝可能影响企业文化基因改变的融资。
对亚盛基因的坚守，杨博士说：“坚持是我们亚盛的重要标签，就像我们一开始就定位做first-in-class，当时也没人敢做。在10年前，这是最难走的一条路，也有质疑声，但我们仍然坚持到了今天。”
产品临床价值源自亚盛基因
坚持国际标准是亚盛产品研发的追求，也是亚盛对践行解决中国乃至全球患者尚未满足的临床需求使命的理解。所以，不管是作为亚盛核心的细胞凋亡产品线，还是为了解决因耐药而无药可用的第三代格列卫，都是按照国际标准，以国际化导向进行产品开发的。
临床价值虽然有一定的主观性，但从获得孤儿药资格及进行优先审评或快速通道的情况，也基本反映一个产品的临床价值。创新药物一旦获得FDA孤儿药身份，将享有税收减免、免申请费、研发资助、加快审批以及上市后7年的市场独占权，甚至还可能获得一张宝贵的优先审评券。
亚盛当前处于中国CDE优先审评阶段的BCR-ABL抑制剂HQP1351已获得1项FDA孤儿药资格。HQP1351作为一款针对格列卫耐药研发的第三代Bcr-Abl/KIT抑制剂，能够靶向不同种类的Bcr-Abl突变体，可以有效克服一代、二代BCR-ABL抑制剂的耐药缺陷。
针对TKIs产生耐药性或不耐受一直是CML治疗的挑战，耐药比例超过50%且需要终生治疗。对于现有TKI药物治疗无效的CML患者而言，特别是伴随着T315I突变的CML患者，全球仅一款三代TKI Ponatinib（帕纳替尼）上市（该药物尚未在中国上市），但因其血栓发生率较高而获得FDA黑框警告，因此市场存在巨大未被满足的临床需求。
从市场竞争来看，目前与HQP1351存在潜在竞争关系的药物之一主要是首款第三代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂Ponatinib。与ponatinib相比，HQP1351表现出更强的或同等的抗增殖活性。HQP1351对细胞集落形成，细胞迁移和侵袭，细胞周期停滞和细胞凋亡的抑制作用更强。此外，HQP1351还比Ponatinib更高程度地抑制p-KIT、p-AKT、p-ERK1/2和p-STAT3。初步数据显示，HQP1351耐受性好，疗效显著，特别是对T315I突变的CML患者具有突出的疗效。
在中国，HQP1351的新药上市申请已于去年10月获受理并被CDE纳入优先审评，今年3月被纳入“突破性治疗品种”。美国FDA于去年授予HQP1351孤儿药资格认定，用于治疗慢性髓性白血病（CML）。值得一提的是，HQP1351的中国临床试验进展自2018年以来，已连续三年入选美国血液病学会（ASH）年会口头报告，并获2019 ASH“最佳研究”提名。
从商业价值方面看，格列卫（伊马替尼）是重要的参照对象。据米内网数据显示，2020年格列卫在日趋激烈的竞争下以及新冠疫情影响下虽然有所下滑，但市场规模依然高达23.36亿元，2018市场规模更是高达28.39亿元。
中国公立医疗机构终端格列卫销售趋势（单位：万元）
来源：米内网中国公立医疗机构终端竞争格局
亚盛深耕细胞凋亡靶向新药研发逾20年，拥有全球最全的细胞凋亡药物管线。由于完成细胞凋亡路径的抗癌药物成药拥有很高的技术门槛，因此能取得全面推进研发进程的成果，往往意味着公司具有充实的技术储备和强大的创新实力。
亚盛细胞凋亡药物Bcl-2抑制剂APG-2575共获得5项FDA孤儿药资格，分别为华氏巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性髓系白血病、滤泡性淋巴瘤。APG-2575是首个在中国进入临床阶段的、本土研发的Bcl-2选择性抑制剂，通过选择性抑制Bcl-2蛋白恢复肿瘤细胞程序性死亡机制（细胞凋亡），从而杀死肿瘤，可用于治疗多种血液恶性肿瘤和实体瘤。
从市场竞争来看，APG-2575是全球范围内研发进度最快且具有BIC潜质的Venetoclax同靶点药物，但在体外试验中，APG-2575对人源CLL细胞的抑制比Venetoclax更加有效，毒副作用更小，显示出了更强的市场竞争优势。在今年的ASCO年会上，APG-2575的一项在复发/难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）和其他血液恶性肿瘤患者的首次人体试验最新数据以口头报告形式公布。结果初步表现出APG-2575良好的有效性和安全性，治疗R/R CLL/SLL患者的客观缓解率（ORR）达80.0%；耐受良好，不良事件可控，在最高剂量1200mg仍未观察到剂量限制毒性（DLT），仍未达到最大耐受量（MTD），无临床或实验室肿瘤溶解综合征(TLS)报告。这意味着APG-2575将有望为该类患者提供了一种卓有价值的替代治疗方案，具有明显的 “best-in-class”潜力。
亚盛另一个细胞凋亡管线重要品种MDM2-p53抑制剂APG-115共获得5项FDA孤儿药资格，分别为胃癌、急性髓系白血病、软组织肉瘤、视网膜母细胞瘤、IIB-IV期黑色素瘤。
p53是著名的抑癌基因，超过50%的癌症患者存在p53基因缺陷的情况，基于恢复缺陷p53正常功能的新药开发策略包括基因治疗、靶向MDM2-p53蛋白的小分子药物（甚至DNA序列）等。MDM2蛋白在正常细胞中结合p53，平衡其功能，相应的MDM2-p53失衡则会导致细胞癌变，因此也契合“恢复MDM2-p53功能”的新药研发策略。亚盛APG-115诱导肿瘤细胞凋亡的机制是阻断MDM2-p53的结合。APG-115对MDM2的亲和力很高，主要是结合在MDM2与p53相结合的疏水结合口袋上，阻断两个蛋白的相互作用，恢复抑癌基因p53的活性。临床前数据显示这个分子在恢复P53基因的功能方面有很好的数据。在2021 ASCO年会上，APG-115联合帕博利珠单抗应用于经免疫肿瘤药物治疗失败的不可切除/转移性黑色素瘤或晚期实体瘤患者的II期临床研究最新数据以口头报告形式公布。在该研究中，APG-115表现出良好的抗肿瘤活性和安全性，1例患者获得完全缓解（CR）， ORR达24.1%， 疾病控制率（DCR）达55.2％；同时还在多例患有其他肿瘤的受试患者中观察到部分缓解（PR）。这意味着APG-115有望克服现有免疫肿瘤药物耐药难题，具有“first-in-class”潜力。
除了上述创新药外，在细胞凋亡领域，亚盛医药还有APG-1252及APG-1387等多个产品在研。目前这些关键候选产品也已在临床试验阶段取得突出进展，亚盛医药也因此入选“20家2019ASCO表现突出企业”榜单。
卓越的临床价值有赖于核心技术平台支持
生物体内大部分生物学功能的实现都基于蛋白-蛋白相互作用（PPIs）过程。据估计，人体内的蛋白-蛋白相互作用大约有40万对，形成了庞大而复杂的网络体系。然而由于蛋白-蛋白相互作用的特殊性和无作用网络的复杂性，寻找PPIs小分子治疗药物无疑是极具挑战性的工作，蛋白-蛋白相互作用曾被认为是不可成药的靶点。
同时，蛋白-蛋白相互作用界面一般大而平坦，没有明显的口袋、沟槽之类可以很好容纳小分子化合物的结构，而且，与传统以酶为靶点的策略不同，靶向蛋白-蛋白相互作用界面没有天然的小分子配体作为参照，部分蛋白-蛋白相互作用界面并非能稳定存在，而是在与一个或多个蛋白形成复合物，由其他蛋白的结构域诱导、发生构象变化而形成，甚至只是瞬时的相互作用。
因此，PPI靶点的抗肿瘤药物开发具有较高技术壁垒。
亚盛专注于蛋白-蛋白相互作用抑制剂的开发，公司通过以杨大俊、王少萌、郭明、翟一帆等为首的博士团队，长期对PPI的研究、know-how及沉淀，获得140多项已授权专利，正申请500多项专利，形成自主构建的蛋白-蛋白相互作用靶向药物设计平台，处于细胞凋亡通路新药研发的全球最前沿。该技术不同于在具有结合口袋的标靶中寻找潜在的抑制剂，蛋白-蛋白相互作用抑制剂通过在光滑的蛋白表面寻找潜在的药物分子，具有研发难度大的特点，因此该类药物的研发和技术平台具有较大的“护城河”优势。
亚盛医药是研发靶向细胞凋亡路径中PPI的小分子新药的领导者，已建立12项在研原创1类小分子新药产品管线，其中有8项进入临床开发阶段。产品管线包括抑制Bcl-2、IAP或MDM2-p53等细胞凋亡路径关键蛋白的抑制剂、新一代针对癌症治疗中出现的激酶突变体的抑制剂等，为全球唯一在细胞凋亡路径关键蛋白领域均有临床开发品种的创新药公司。
企业文化是亚盛价值创造的内在驱动力
企业文化是企业安身立命的理论基础，也是汇聚精英团队一起奋斗的重要内在因素，这一特点在亚盛尤其明显。
亚盛创始团队均来自其前身亚生医药，不仅创始团队十几年如一日坚守亚盛，精英团队也越来越壮大。
亚盛“解决中国乃至全球患者尚未满足的临床需求”的共同使命是激发亚盛团队成就感、荣誉感、责任感及紧迫感的源泉。“救人一命，胜造七级浮屠”，千千万万无药可用，等待救命的肿瘤患者的需求，激发了亚盛团队研究肿瘤相关科学，找出最优路径，采取最优流程及管理，争取早日把相关药物开发出来。实际上，在临床研究阶段，已经有大量患者在亚盛的研究成果中获益并延长生命。
尊重、信任、包容开放是亚盛企业文化的重要特点。亚盛核心团队是科学家队伍，坚守真理，尊重知识，在完善相关流程规范的情况下信任团队成员的责任感及付出，鼓励创造性，对有利于早日为患者提供满足临床需求药品的相关观点及措施持高度开放包容态度，这也让精英团队保持高水平的活力及战斗力，并为共同目标而奋斗。
面对困难时的坚守，是亚盛的另一个特点。与很多其他创新企业一样，亚盛也历经磨难，甚至遇到难以为继的局面，但坚信“坚持就有收获”的朴素价值观，使得亚盛医药在孤儿药竞技中成为全球制药企业的“一枝独秀”，也才能见证今天的累累硕果，这或是对该企业当初的决定和努力最实在的回报。
记者随笔
时势造人，人也成就时势。在百年未遇之大变局下，奋力实现中华民族伟大复兴，时代也呼唤医药产业向创新转型，尽管在当前日益激烈的创新药竞争且行业要求越来越高的环境下，创新药企业还难言成功，但基于填补罕见病治疗空白领域、代表临床医学诊治水平显著提升的解决方案，已经成为众多追求行业本质的创新药企业的共同追求，也为医药行业、患者创造更大价值，让成功变得更有可能。创新药企业在创造价值的同时，也在提升我国生物医药的创新能力，为全球的医药创新作出贡献，进一步加快由制药大国向制药强国迈进的步伐。
不同的创新药企业有其独有基因，因此行业百花齐放，有高举高打大开大合的激进模式，有通过学习积累稳步前行的模式，也有聚焦在某一利基领域成为隐形冠军的模式。在发展过程中不仅仅埋头开发产品，也在必要的时候通过许可或技术服务等方式优化自己的发展节奏，并通过合作共赢与行业生态伙伴密切合作，但众多企业家也强调，研发、生产运营、商业化、流程管理、人力资源、财务管理等各价值链环节不能有短板，必须各环节有效匹配才能发挥产品最大价值。
亚盛以理想及文化为核心支撑，汇聚群英，通过科学布局及细节追求，获得了目前中国最多的FDA孤儿药资格，在发展过程中，灵活采用许可及技术服务，并与全球领先企业开展战略合作，也为行业探索出一条可供借鉴的可行发展道路。
